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线粒体DNA改变是富马酸水合酶缺陷型肾癌不可逆转为有氧糖酵解的基础

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科学信号 2021年年1月5日:
卷14,发行664,eabc4436
DOI:10.1126 / scisignal.abc4436
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线粒体DNA改变引起的代谢转变

富马酸水合酶代谢酶的缺乏区分了称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)的侵袭性和致死性肾癌。骗子 等。 研究了为什么HLRCC肿瘤迅速生长和转移的分子基础。富马酸盐水合酶的缺乏导致富马酸盐代谢产物的积累,导致线粒体DNA复制和校对中涉及的因子的修饰和失活。随后,线粒体DNA突变增加,导致线粒体丢失,代谢转移至有氧糖酵解。因此,缺乏关键的代谢酶会导致线粒体功能障碍和代谢重新布线,从而促进肿瘤的进展和转移。

抽象

了解Warburg转变为有氧糖酵解的机制对于定义癌症的代谢基础至关重要。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)是一种侵袭性癌症,其特征在于,编码Krebs循环酶富马酸酯水合酶的基因双等位基因失活,早期转移至有氧糖酵解和快速转移。我们观察到HLRCC患者肿瘤中的线粒体呼吸链受损。生化和转录组学分析表明,肿瘤中的呼吸链功能障碍是由于线粒体DNA(mtDNA)编码的呼吸链复合物亚基的表达缺失,这是由于mtDNA含量显着下降和mtDNA突变增加所致。我们证明了富马酸酯在HLRCC肿瘤中的积累使负责mtDNA复制和校对的核心因子失活,从而导致呼吸链成分的损失,从而在这种葡萄糖依赖型人类癌症的原型模型中促进了有氧糖酵解和疾病进展的转移。

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